Rodokmeň s autozomálne recesívnym vzorom dedičnosti. IХ.4.2. Autozomálne recesívny typ dedičnosti chorôb. Typy dedičnosti znakov u ľudí
V dávnych dobách liečitelia a čarodejníci používali magické rituály, aby zistili príčinu choroby a odstránili ju. V niektorých prípadoch bol tento prístup opodstatnený. Z času na čas sa však vyskytli zdanlivo nevysvetliteľné prípady nečakaných deformácií či vývojových odchýlok. Až do 20. storočia zostali nepochopiteľné a desivé. Pokrok však nestojí na mieste. Postupne lekári získavali skúsenosti a spájala sa biológia a chémia, aby lepšie pochopili fungovanie tela. V dôsledku experimentov sa zistilo, že existujú určité mechanizmy na prenos dedičných informácií z rodičov na potomkov. Ďalší výskum viedol k objavu štruktúry DNA, ktorá sa tvorí z jednotlivých nukleotidov, jej základných prvkov. Sú usporiadané v určitej postupnosti a kódujú všetky informácie potrebné pre správny vývoj a fungovanie organizmu. Tak ako sa písmená umiestnené vedľa seba spájajú do slov, nukleotidy umiestnené vedľa seba môžu kódovať samostatnú látku, napríklad štrukturálny proteín. A keďže je človek veľmi zložitý, počet génov je jednoducho obrovský. Molekuly DNA sa však v bunke len tak nevznášajú. Dedičný materiál sa spája do väčších celkov, ktoré sa nazývali chromozómy. Normálne každá bunka tela obsahuje presne 23 párov chromozómov a dedičný materiál v páre je duplikovaný. Rozdiel je len v poslednom páre, ktorý je zodpovedný za určovanie pohlavia a preto sa nazýva pohlavné chromozómy. Väčšia verzia sa považuje za ženskú a nazýva sa chromozóm X, zatiaľ čo menšia verzia sa nazýva chromozóm Y. Ak má telo chromozóm Y, potom sa vyvíja pozdĺž mužskej dráhy. V opačnom prípade sa „štandardne“ spustí proces formovania ženského tela. Proces prenosu genetického materiálu však nie vždy prebieha presne tak, ako by mal. Faktom je, že z času na čas sa môžu vyskytnúť rôzne mutácie v génoch. V tomto prípade je funkcia génu narušená, čo môže spôsobiť vývoj ochorenia. Koniec koncov, rovnováha produkcie bielkovín, ktorá kóduje nukleotidové sekvencie, sa vyvinula počas dlhého procesu evolúcie a závisí od všetkých jej zložiek. Zmena môže byť nepatrná a môže len mierne zmeniť fenotyp organizmu, alebo môže viesť k rozvoju patologického poškodenia orgánov. Ak zmena genetického materiálu spôsobí poruchu, nazýva sa to genetická choroba. Okrem toho existuje trieda chromozomálnych ochorení. V tomto prípade dochádza k poškodeniu dedičnej informácie na úrovni chromozómov. Príčinou môže byť narušenie normálneho priebehu bunkového delenia. Typicky každá z dcérskych buniek dostáva svoju vlastnú kópiu chromozómov. V niektorých prípadoch sa však nedokážu úplne rozptýliť, a tak vznikajú rôzne anomálie. Najmä časť chromozómu sa môže presunúť na nové miesto – takáto zmena sa nazýva translokácia. Ak nedošlo k strate genetického materiálu (napríklad chromozómy si vymenili svoje časti), potom hovoria o vyváženej translokácii. Genetické chyby sa môžu prenášať z rodičov na deti. Pretože každé dieťa dostáva nejaké gény od otca a niektoré od matky, niekedy je výsledkom kombinácia, ktorá spôsobuje ochorenie. Štúdium spôsobu dedičnosti z tohto dôvodu je jednou z dôležitých etáp pri štúdiu choroby.
Autozómy a pohlavné chromozómy
Keďže za určovanie pohlavia je zodpovedný špeciálny pár chromozómov, zvyčajne sa posudzuje samostatne. Všetky ostatné páry sa nazývajú autozómy. Sú prítomné v rovnakom množstve (22 párov) u každého jedinca biologického druhu. Autozómy sa líšia veľkosťou, čo umožňuje ich očíslovanie kvôli prehľadnosti. V tomto prípade minimálne číslo označuje najväčšiu veľkosť. Toto pomenovanie vám umožňuje presne označiť polohu konkrétneho génu, pretože sa vždy nachádza na rovnakom chromozóme. Väčší počet autozómov v porovnaní s pohlavnými chromozómami určuje väčšiu prevalenciu genetických porúch, ktoré sú s nimi spojené. Z 94 najčastejších chromozomálnych ochorení je významná časť (77) výsledkom autozomálnych mutácií.Dominantné a recesívne mutácie
Vzor dedičnosti choroby vo veľkej miere závisí od toho, ako sa mutácia prejavuje. Normálne je každý gén prítomný na chromozóme v dvoch kópiách. A ak dôjde k mutácii v jednej z nich, druhá môže zostať nedotknutá. Účinok na telo závisí od toho, či sú schopnosti zdravého génu dostatočné na to, aby plne plnil svoje povinnosti. V niektorých prípadoch mutantný gén inaktivuje zdravý variant, čím naruší existujúcu rovnováhu biochemických transformácií v tele. Prítomnosť čo i len jednej kópie takéhoto génu vedie k jeho dominancii – to znamená, že mutácia je dominantná. Opačná situácia nastáva, keď zdravá kópia génu môže normálne vykonávať svoje funkcie, aj keď je v jedinej kópii. V tomto prípade sa niektoré zmeny môžu prejaviť mierne, ale zvyčajne nevedú ku kritickej nerovnováhe. Podobný efekt je typický pre recesívne mutácie. Na ich zobrazenie je potrebná absencia normálnej kópie. Inými slovami, organizmus musí byť pre tento gén homozygotný – mať dve kópie s rovnakou poruchou.Čo sú autozomálne recesívne ochorenia?
Ak sa mutácia vyskytuje v autozóme a je recesívnej povahy, môže spôsobiť autozomálne recesívne ochorenie. Predpokladom rozvoja patológie je úplné nahradenie zdravých verzií génu mutantnými. V dôsledku toho sa pôvodná expresia génu úplne alebo čiastočne zastaví. Aby k tejto situácii došlo, dieťa musí dostať jednu kópiu recesívneho mutantného génu od každého rodiča. Matka a otec však nemusia vykazovať známky ochorenia, ak sú heterozygotnými prenášačmi mutácie. Preto sa zdravému páru môže narodiť choré dieťa.Ako sa dedia autozomálne recesívne choroby?
Na určenie pravdepodobnosti výskytu patológie u detí je potrebné zvážiť rôzne prípady. Predpokladajme, že v páre majú obaja rodičia zdravý aj mutantný gén. Potom, podľa zákonov dedičnosti, existujú 4 možné kombinácie: dva zdravé gény (1 možnosť), každý jeden zdravý a jeden mutantný gén (2 možnosti - od otca a od matky), dva mutantné gény (1 možnosť) . Iba v druhom prípade bude mať recesívny gén vplyv na telo. Preto je pravdepodobnosť, že sa u dieťaťa vyvinie dedičné ochorenie autozomálne recesívneho charakteru, 25%. Existuje 50% šanca, že dôjde k prenosu nosiča, to znamená, že riziko ďalšieho dedenia choroby zostane. A v 25 percentách prípadov bude dieťa úplne zdravé, v jeho genetickom materiáli nebude žiadna mutácia. Situácie, kedy jeden z rodičov sám trpí chorobou, sú pomerne zriedkavé. Faktom je, že z väčšej časti sa takíto pacienti v dôsledku vážnych porúch vo fungovaní tela nemôžu stať rodičmi. Ak sa tak stane, potom dieťa zaručene dostane jednu kópiu mutantného génu a stane sa nosičom. Pravdepodobnosť ochorenia je určená genetickým materiálom druhého manžela. Ak nebude mať mutáciu, dieťa bude zdravé. Ak je mutácia prítomná v heterozygotnej forme, potom je rovnako pravdepodobné, že zdravá alebo mutantná verzia sa prenesie na plod. V súlade s tým je riziko ochorenia 50%.V niektorých prípadoch majú obaja rodičia rovnaké recesívne ochorenie. V takejto situácii dostanú všetky ich deti mutantné gény od otca aj matky. To znamená, že každé dieťa bude aj choré. Nakoniec je potrebné zvážiť prípad, keď jeden z rodičov rozhodne nemá genetickú abnormalitu. V tomto prípade odovzdá dieťaťu kópiu normálneho génu. V súlade s tým budú deti zdravé a môžu zdediť mutantnú recesívnu kópiu iba od druhého rodiča. Maximum, ktorému v tomto prípade čelia, je preprava. Stojí za zmienku, že výskyt ochorenia nezávisí od pohlavia dieťaťa. U dievčat a chlapcov je rovnako pravdepodobné, že zdedia mutantný gén. V niektorých prípadoch môže mať rodina niekoľko detí s týmto ochorením. Takéto „horizontálne“ šírenie choroby je nepriamym potvrdením recesívnej dedičnosti. Štúdie pôvodu pacientov, ktorí majú autozomálne recesívne ochorenie, často poukazujú na existenciu vzťahu medzi rodičmi. Približne v 60 % z celkového počtu prípadov sa dajú vysledovať príbuzenské väzby alebo sa dajú zistiť náznaky bydliska v rovnakom regióne či obci (naznačuje možnú príbuznosť predkov). Navyše, čím menej je mutácia v populácii, tým je pravdepodobnejšie, že rodičia chorého dieťaťa sú pomerne blízki príbuzní. Významným rozdielom od chorôb s dominantným vzorom dedičnosti je pravdepodobnosť recidívy choroby v rodine. Ak sa zdravým rodičom narodí dieťa s autozomálne dominantnou patológiou, naznačuje to sporadickú mutáciu. Šanca, že ju bude mať ďalšie dieťa, je teda extrémne nízka. V podobnej situácii pre autozomálne recesívne ochorenie zostáva pravdepodobnosť ochorenia pri každom ďalšom počatí (za predpokladu heterozygotnosti rodičov) rovná 25 %.Všeobecné informácie
Celkový počet autozomálne recesívnych ochorení presahuje 1600. Jedným z predpokladov manifestácie ochorenia je absencia normálneho génu. V súlade s tým musí genotyp obsahovať dva mutantné gény. Navyše, mutácie v nich sa môžu líšiť svojou povahou, ak je v oboch prípadoch narušená génová expresia. V niektorých prípadoch sa choroba vyskytuje v dôsledku kombinácie dvoch rôznych recesívnych génov zodpovedných za rovnakú vlastnosť. V tomto prípade sa pozoruje dvojitá heterozygotnosť pre recesívne verzie génu. V prírode sú smrteľné recesívne mutácie zriedkavé. Väčšina autozomálne recesívnych ochorení sa vyvíja v dôsledku porúch produkcie enzýmov. Príčinou môže byť navyše porucha štrukturálneho proteínu. Preto mnohé vrodené choroby spojené s metabolickými poruchami spadajú do tejto kategórie. V niektorých prípadoch je výskyt recesívneho ochorenia u dieťaťa, ktorého rodičia nie sú chorí, výsledkom novej mutácie. Či je to skutočne pravda, je možné overiť len pomocou genetickej diagnostiky otca a matky. Pred uskutočnením molekulárno-genetického výskumu sa predpokladá, že obaja rodičia majú heterozygotný genotyp pre tento gén, to znamená, že sú nositeľmi choroby. Recesívne ochorenia sú charakterizované úplnou penetráciou, to znamená, že v prítomnosti dvoch mutantných kópií sa vždy vyskytuje rozdiel vo fenotype. V tomto prípade sa príznaky ochorenia zvyčajne prejavujú silne. Preto sa pri autozomálne recesívnych ochoreniach pozoruje menší fenotypový polymorfizmus. Vo všeobecnosti sa autozomálne recesívne ochorenia prejavujú rovnomernejšie v porovnaní s dominantnými ochoreniami. U nich môže byť možná aj skoršia diagnóza. Množstvo ochorení sa zároveň objavuje až v dospelosti. Patria sem rôzne hemoglobinopatie, hemochromatóza, deficit alfa1-antitrypsínu a iné ochorenia. Relatívne malá pravdepodobnosť chorého dieťaťa od zdravých rodičov (s heterozygotným génom) vedie k tomu, že takéto ochorenia sú v malých rodinách menej časté. V rodinách s dvomi deťmi napríklad teória pravdepodobnosti dáva 9 šancí zo 16 v prospech absencie chorých detí. Šanca, že jedno z dvoch bábätiek bude zdravé, je 6 ku 16 a iba v jednom prípade zo 16 dostanú obe deti homozygotnú sadu mutantných génov. Klesajúci trend v počte detí sťažuje identifikáciu autozomálne recesívnych ochorení na základe fenotypových znakov. V dôsledku toho lekári nemôžu vždy naznačovať dedičnú povahu ochorenia. Zvýšenú presnosť diagnostiky je možné dosiahnuť pomocou molekulárno-genetického testovania, keďže v tomto prípade nie je potrebná prítomnosť symptómov u iných členov rodiny. Správne určenie príčiny ochorenia vo veľkej miere ovplyvňuje úspešnosť terapie. Preto už boli pre mnohé choroby vytvorené alebo sa vyvíjajú špeciálne testy na prenášanie mutantného génu. Aktívne sa rozvíjajú aj metódy prenatálnej diagnostiky, ktoré umožňujú zistiť zdravotný stav dieťaťa ešte pred narodením.Cystická fibróza
Jedným z najčastejších autozomálne recesívnych ochorení je cystická fibróza alebo cystická fibróza. Je charakterizovaná poškodením žliaz zodpovedných za vonkajšiu sekréciu. Okrem toho sú spojené poruchy v dýchacom systéme a gastrointestinálnom trakte. Príčinou tohto ochorenia je recesívny gén umiestnený na 7. chromozóme. Podľa štatistík približne 1 dieťa z 2000-2500 novorodencov trpí cystickou fibrózou. Zároveň je pre túto vlastnosť heterozygotných asi 2-5 percent populácie. Ochorenie môže byť spôsobené rôznymi génovými abnormalitami. Dodnes sa zistilo jeho spojenie s približne 1000 rôznymi mutáciami. V dôsledku zmien genetického materiálu dochádza k narušeniu štruktúry kódovaného proteínu a jeho funkcie. To vedie k tomu, že exokrinné žľazy začnú vylučovať hustejší sekrét s inými fyzikálno-chemickými indikátormi. Okrem toho zmeny v štruktúre žliaz, dýchacieho systému a tráviacich orgánov začínajú už v štádiu vnútromaternicového vývoja. V priebehu času sa hromadia odchýlky, čo zintenzívňuje prejav symptómov. V dôsledku zvýšenia viskozity sekrétu dochádza k stagnácii, čo spôsobuje expanziu vylučovacích kanálov, atrofiu žľazového tkaniva, čo vedie k progresívnej fibróze. Zároveň sa znižuje aktivita enzýmov v črevách. V pľúcach zmeny pripomínajú chronickú bronchitídu, pretože hlien a hnis sa hromadia v lúmenoch priedušiek. Situáciu navyše komplikujú bakteriálne infekcie, ako je Staphylococcus aureus, ktoré sa dostanú do dýchacieho systému. Pečeň prechádza fokálnou alebo difúznou formou degenerácie buniek, je možná stagnácia žlče a cirhóza. Keďže ochorenie môže byť spôsobené rôznymi príčinami, líši sa aj závažnosť jednotlivých príznakov. V tomto ohľade je obvyklé rozlišovať prevažne pľúcnu a prevažne črevnú formu, zmiešanú verziu (poškodený gastrointestinálny trakt aj dýchacie orgány), mekóniový ileus, ako aj vymazané a atypické formy (vrátane foriem s rozvojom cirhóza). Pľúcna forma (známa aj ako respiračná forma) začína letargiou, bledosťou a miernym prírastkom hmotnosti u dieťaťa s normálnou chuťou do jedla. Niekedy sprevádzané kašľom so spútom, ktorý sa mení na hnisavú hlienovú formu. Vplyvom viskóznej sekrécie sa začína rozvíjať mukostáza, upchávajú sa malé priedušky, a preto vzniká aj emfyzém. Výsledkom je obojstranný zápal pľúc, ktorý sa stáva chronickým. Rozvíja sa aj srdcové a pľúcne zlyhanie. Zároveň sa vytvára typická deformácia falangov prstov, ktoré sa začínajú podobať na paličky, a vytvára sa hrudná kosť („klinovitá“). Chuť do jedla postupne klesá, motorická aktivita klesá a začína sa chudnutie. V zriedkavých prípadoch sa vyskytol pneumotorax a pľúcne krvácanie. Ak sa ochorenie rozvinie v dospelosti, namiesto zápalu pľúc pomaly progreduje bronchitída. Postupné hromadenie zmien vedie k poškodeniu nosohltanu: vzniká sinusitída, nosové polypy, tonzilitída (chronická forma). Röntgenové vyšetrenie odhalí početné abnormality v pľúcach. Prítomnosť baktérií v spúte je negatívnym znakom. V črevnej forme sa vyvíja porušenie sekrečnej aktivity gastrointestinálneho traktu. Toto je obzvlášť výrazné v období, keď je dieťa prevedené na doplnkovú výživu alebo umelé kŕmenie, pretože bielkoviny, tuky a sacharidy sa nedajú rozložiť a absorbovať. Namiesto normálnej funkcie čriev sa pozorujú hnilobné procesy s uvoľňovaním plynov, čo spôsobuje nadúvanie. Stolica je častá, pričom množstvo výkalov niekoľkonásobne prekračuje normu. Sucho v ústach je bežné. Postupom času sa chuť do jedla znižuje a svalový tonus sa znižuje. Zaznamenávajú sa rôzne bolesti brucha. V dôsledku toho sa u pacienta môže vyvinúť ulceratívny proces. Okrem toho je možná pyelonefritída a latentný diabetes mellitus. Nerovnováha vo funkcii čriev vedie k zväčšeniu pečene v dôsledku cholestázy. V zmiešanej forme sa kombinujú príznaky pľúcneho a črevného variantu, čo z neho robí najťažší prípad. Pri mekóniovom ileu, ktorý sa vyskytuje približne u 30-40 percent pacientov v prvých dňoch života, sa husté mekónium hromadí v slučkách tenkého čreva. Normálny výtok sa nevyskytuje prvý alebo druhý deň po narodení, žalúdok je opuchnutý a je zaznamenaná úzkosť. Po dni alebo dvoch sa stav zhorší a objaví sa bledá pokožka. Počas vyšetrenia sa zaznamenáva tachykardia a dýchavičnosť. Podobný obraz možno pozorovať v priebehu ochorenia u dospelých. Postupná akumulácia odchýlok vedie k tomu, že bronchopulmonálny systém prestáva zvládať svoje funkcie. Zvyčajne choroba končí kardiorespiračným zlyhaním vedúcim k smrti. Podľa štatistík asi 50-60% dospelých, ktorí ochorejú, zomiera a choroba v niektorých prípadoch trvá desaťročia. Úmrtnosť medzi deťmi je vyššia. Čím neskôr je choroba diagnostikovaná, tým menej priaznivá je prognóza pre pacienta. Zo zistených prípadov sú viac ako dve tretiny zaznamenané v prvých dvoch rokoch života. Výsledky výskumu však naznačujú, že z celkového počtu ochorení sa zistí len asi 1 percento. Liečba choroby zahŕňa iba korekciu objavujúcich sa symptómov. V tomto prípade sa osobitná pozornosť venuje výžive, pretože telo nemôže úplne absorbovať potrebné látky. Na kompenzáciu veľkých strát solí v dôsledku aktívneho potenia je potrebné dosoliť jedlo a zabezpečiť dostatočné množstvo nápojov. Korekcia nedostatočnej sekrécie enzýmov sa uskutočňuje pomocou špeciálnych prípravkov obsahujúcich pankreatín. Starostlivosť o takéhoto pacienta vždy zaťažuje plecia jeho príbuzných.Význam genetickej diagnostiky pri určovaní autozomálne recesívnych ochorení
Príklad cystickej fibrózy jasne ukazuje, aký závažný môže byť priebeh ochorenia spôsobeného abnormalitami v genetickom materiáli. Včasná diagnostika zároveň umožňuje rýchle začatie liečby. V tomto prípade majú pacienti šancu na relatívnu úľavu od príznakov ochorenia. Podľa štatistík sa priemerná dĺžka života po zistení príznakov cystickej fibrózy môže líšiť. V Rusku je toto číslo v priemere 22-29 rokov. Vo vyspelých európskych krajinách zároveň nie je nezvyčajné, že sa ľudia s touto diagnózou dožívajú aj viac ako 40 rokov. Rovnaký údaj v USA a Kanade dosahuje 48 rokov. Aký je rozdiel? Zásadný rozdiel spočíva v momente odhalenia ochorenia a výbere správnej metódy terapie. Ak nie sú zistené skutočné príčiny ochorenia, ak lekár nepozná charakteristiky pacienta, s najväčšou pravdepodobnosťou bude prognóza mimoriadne nepriaznivá. Stanovenie presnej diagnózy zároveň komplikujú rôzne formy ochorení. Molekulárne genetické testovacie metódy pomôžu zlepšiť presnosť detekcie chorôb. Umožňujú nielen získať údaje o zdravotnom stave pacienta, ale aj vrátiť sa na začiatok – dedičný materiál. Okrem toho je presnosť tejto metódy pomerne vysoká. Okrem toho môže pacient zistiť, aké vysoké je riziko prenosu choroby na deti.Možné možnosti testovania
Existuje niekoľko možností pre každého, kto chce podstúpiť genetické testovanie. V každom konkrétnom prípade si musíte vybrať ten najvhodnejší. Napríklad na analýzu dedičného materiálu dospelého človeka by najlepšou možnosťou bolo skontrolovať vzorku krvi. Pomocou PCR sa zozbieraný materiál pripraví na analýzu. Potom sa vykoná diagnóza na prítomnosť špecifických mutácií alebo všeobecná štúdia genotypu. Čas vykonania testovania sa môže líšiť v závislosti od množstva informácií, ktoré je potrebné spracovať. Nie je nezvyčajné, že odpoveď príde v priebehu niekoľkých týždňov. Metódy prenatálnej diagnostiky vám umožňujú skontrolovať plod na prítomnosť rôznych genetických abnormalít. Existujú invazívne a neinvazívne metódy. Prvý zahŕňa amniocentézu a biopsiu choriových klkov. Pri amniocentéze je hlavným materiálom pre výskum plodová voda. Na izoláciu genetickej informácie o embryu stačí malé množstvo. Biopsia choriových klkov tiež nevyžaduje veľký objem materiálu. Obe tieto možnosti však zahŕňajú prienik do svätyne svätých – lona matky. Alternatívny prístup poskytujú neinvazívne metódy. Voľnú fetálnu DNA možno získať najmä z krvi matky. V tomto prípade nie je potrebné poškodiť membrány, a preto sa riziko predčasného ukončenia tehotenstva nezvyšuje. Metódy genetického testovania majú svoje pre a proti. Negatívne aspekty zvyčajne zahŕňajú pomerne vysoké náklady. Genetická diagnostika zároveň zabezpečuje vysoko presné výsledky. Okrem toho sa údaje o zdravotnom stave dajú získať dlho predtým, ako sa problém prejaví. V niektorých prípadoch môže včasná prevencia úplne odstrániť alebo minimalizovať negatívne prejavy ochorenia. Genetický výskum je obzvlášť dôležitý pre tých, ktorí sa obávajú o osud ďalšej generácie. Pomocou diagnostiky a analýzy rodokmeňa môže genetický poradca vypočítať pravdepodobnosť výskytu patológií u detí. Ak existuje podozrenie, že jeden z rodičov (alebo obaja) má dedičnú genetickú anomáliu, potom takýto test pomôže pochopiť situáciu. Tiež by ste mali správne zaobchádzať s výsledkami testov. V prvom rade stojí za zmienku, že nie sú vylúčené falošne pozitívne a falošne negatívne výsledky. Ide len o to, že ich pravdepodobnosť je oveľa nižšia ako pri iných výskumných metódach. Navyše, aj keď výsledky testov odhalia genetickú abnormalitu, neznamená to, že sa rozvinie samotná choroba. Špecialista na genetické poradenstvo vám pomôže podrobne pochopiť všetky nuansy tohto zložitého procesu. Má na to nielen potrebné znalosti z genetiky, ale má aj spoľahlivé štatistické informácie o rôznych anomáliáchAutozomálne recesívne ochorenia sa vyskytujú iba u homozygotov, ktorí dostávajú jeden recesívny gén od každého rodiča. Ochorenie sa môže opakovať u súrodencov probanda, šíri sa do šírky v rámci jednej generácie (horizontálny typ dedičnosti). Charakteristickým typom manželstva pri autozomálnych recesívnych ochoreniach je manželstvo (Aa haa): rodičia sú zdraví, ale sú nositeľmi patologického génu. V takomto manželstve je pravdepodobnosť chorého dieťaťa 25%.
rodičia Aha X Aha
gaméty A a A a
deti AA; Aa; Aa; aha
Vzhľadom na to, že choré deti sa rodia zdravým rodičom, je možné takéto rodiny identifikovať až po narodení chorého dieťaťa a spätne určiť genotypy rodičov a opakované riziko chorého dieťaťa. Nosiči autozomálneho recesívneho génu sú vzácni, takže náhodné stretnutie s nimi je nepravdepodobné. Naopak, pri príbuzenských manželstvách sa pravdepodobnosť takéhoto stretnutia zvyšuje, keďže obaja manželia môžu zdediť vzácny recesívny gén zo všeobecného poriadku. Ak sú manželia napríklad bratranci a sesternice, potom môžu takýto gén zdediť po svojej babičke alebo starom otcovi.
Prevažná väčšina vrodených porúch látkovej premeny, cystická fibróza, Lawrence-Moonov a Bardet-Biedlov syndróm a iné sú dedičné podľa autozomálne recesívneho typu, spolu 70 nozologických jednotiek. Dnes sú hlavnými metódami ich prevencie lekárske genetické poradenstvo a prenatálna (prenatálna) diagnostika v prípadoch, keď boli takéto metódy vyvinuté. Dôležitá je schopnosť identifikovať heterozygotných nosičov.
Sobáše Aha X aha sú zriedkavé. Stretnutie dvoch manželov s takýmito genotypmi je pravdepodobnejšie, ak je manželstvo pokrvné. Môžu nastať prípady, keď pacient (aa) manžel si vyberá partnera z rodiny s podobným postihnutím, napríklad hluchotou. Povaha rozdelenia potomstva v takýchto manželstvách napodobňuje autozomálne dominantný typ dedičnosti.
rodičia Aha X aha
gaméty A a a a
deti Aa; Aa; aa; aha
V niektorých prípadoch sa v manželstve rodia aj choré deti s autozomálne recesívnou patológiou aha X ach V tomto type manželstva je pravdepodobnosť chorého dieťaťa 100%.
Stručný popis autozomálne recesívneho typu dedičnosti zahŕňa:
Choroby možno horizontálne vysledovať v rodokmeni (zvyčajne v rámci jednej generácie), hlavne medzi súrodencami probanda;
Riziko opakovaného narodenia chorého dieťaťa zdravým rodičom je 25 %;
Medzi rodičmi probandov je zvýšená frekvencia príbuzenských manželstiev;
Obe pohlavia sú postihnuté rovnako často.
Táto brožúra obsahuje informácie o tom, čo je recesívna dedičnosť a ako sa recesívne choroby dedia. Aby sme lepšie porozumeli vlastnostiam recesívnej dedičnosti, bude najprv užitočné vedieť, aké sú gény a chromozómy.
Čo sú to gény a chromozómy?
Naše telo sa skladá z miliónov buniek. Väčšina buniek obsahuje kompletnú sadu génov. Človek má tisíce génov. Gény možno prirovnať k pokynom, ktoré slúžia na riadenie rastu a koordinovaného fungovania celého organizmu. Gény sú zodpovedné za mnohé vlastnosti nášho tela, ako je farba očí, krvná skupina alebo výška.
Gény sa nachádzajú na vláknitých štruktúrach nazývaných chromozómy. Normálne väčšina buniek v tele obsahuje 46 chromozómov. Chromozómy nám odovzdávajú naši rodičia – 23 od mamy a 23 od otca, takže často vyzeráme ako naši rodičia. Máme teda dve sady 23 chromozómov alebo 23 párov chromozómov. Pretože gény sú umiestnené na chromozómoch, dedíme dve kópie každého génu, jednu kópiu od každého rodiča. Chromozómy (a teda aj gény) sú tvorené chemickou zlúčeninou nazývanou DNA.
Niekedy dôjde k zmene (mutácii) v jednej kópii génu, ktorá naruší normálne fungovanie génu. Ak sa takáto mutácia vyskytne len v jednej kópii génu pre recesívne ochorenie a druhá kópia je normálna, potom zvyčajne nevedie k rozvoju genetickej (dedičnej) choroby.
Obrázok 1: Gény, chromozómy a DNA
Čo je autozomálne recesívna dedičnosť?
Niektoré dedičné choroby sa dedia ako recesívne. To znamená, že človek musí zdediť dve zmenené kópie toho istého génu (jednu zmenenú kópiu od každého rodiča), aby mal túto chorobu. Ak osoba zdedí iba jednu zmenenú kópiu a jednu normálnu kópiu, potom bude takáto osoba vo veľkej väčšine prípadov „zdravým nosičom“, to znamená, že nebude mať príznaky choroby, pretože normálna kópia génu kompenzuje funkciu mutantnej kópie. „Byť nosičom“ znamená, že človek nie je chorý, ale jedna z kópií tohto génu je zmenená, u takéhoto človeka je zvýšené riziko, že sa mu narodí dieťa s príslušnou chorobou. Príkladmi autozomálne recesívnych ochorení sú cystická fibróza, spinálna amyotrofia a fenylketonúria.
Ako sa dedia recesívne choroby?
Obrázok 2: Ako sa recesívne choroby prenášajú z rodiča na dieťa
Ak sú obaja rodičia nositeľmi mutantnej kópie toho istého génu, môžu dať svojmu dieťaťu buď normálnu alebo zmenenú kópiu. Výber prebieha náhodne.
Každé dieťa rodičov, ktorí sú nositeľmi mutácií v rovnakom géne, má teda odhadovanú 25 % (1 zo 4) šancu zdediť zmenené kópie génu od oboch rodičov, a teda byť ovplyvnené. Zároveň to znamená, že existuje odhadovaná 75 % (3 zo 4) šanca, že dieťa nebude mať túto chorobu. Odhad pravdepodobnosti (25 % alebo 75 %) je rovnaký pre každé nové tehotenstvo a je rovnaký pre chlapcov aj dievčatá.
Pravdepodobnosť, že zdedíte len jednu kópiu zmeneného génu od svojich rodičov, sa odhaduje na 50 % (2 zo 4). Ak sa tak stane, dieťa bude zdravým nosičom, rovnako ako jeho rodičia.
Nakoniec existuje 25 % (1 zo 4) šanca, že dieťa zdedí dve normálne kópie génu, jednu od každého rodiča. V tomto prípade dieťa nebude mať chorobu a nebude nosičom.
Percento rizika zostáva rovnaké pri každom tehotenstve a je rovnaké pre chlapcov aj dievčatá.
Čo sa stane, ak je dieťa prvé v rodine, ktorému diagnostikovali túto chorobu?
Niekedy môže byť prvým chorým v rodine dieťa s recesívnym dedičným ochorením. Hoci príbuzní mohli byť prenášačmi zmeneného génu po mnoho generácií, dieťa môže byť jediné postihnuté v rodine, pretože obaja jeho rodičia sú prenášači a ono zdedilo zmenené kópie génu od oboch rodičov.
Test nosiča a prenatálna diagnostika (test počas tehotenstva)
Pre ľudí, ktorí majú v rodinnej anamnéze recesívnu dedičnú poruchu, existuje niekoľko možností testovania. Test nosiča sa môže vykonať na pároch, aby sa zistilo, či sú obaja partneri nosičmi mutácií v konkrétnom géne. Tieto informácie môžu byť užitočné pri plánovaní tehotenstva. Pri niektorých recesívnych ochoreniach je možné pomocou prenatálnej diagnostiky (počas tehotenstva) zistiť, či nenarodené dieťa zdedilo ochorenie. Tieto informácie sú podrobne rozobrané v brožúrach „Biopsia choriových klkov“ a „Aminiocentéza“.
Ostatní členovia rodiny
Ak má niekto vo vašej rodine recesívne ochorenie alebo je nosičom, možno by ste to mali prediskutovať s ostatnými členmi vašej rodiny. To poskytne vašim príbuzným príležitosť podrobiť sa testom (špeciálny krvný test), aby sa zistilo, či je daná osoba tiež nosičom. Tieto informácie môžu byť dôležité aj pre príbuzných pri diagnostikovaní ochorenia. Toto môže byť obzvlášť dôležité pre tých príbuzných, ktorí majú alebo budú mať deti. Tieto informácie sú podrobne uvedené v brožúre "Testovanie médií"
Pre niektorých ľudí môže byť ťažké diskutovať o svojom genetickom stave s ostatnými členmi rodiny. Môžu sa báť rušenia členov rodiny. V niektorých rodinách majú ľudia kvôli tomu problémy s komunikáciou a strácajú vzájomné porozumenie s príbuznými. Genetickí lekári majú zvyčajne rozsiahle skúsenosti s riešením týchto typov rodinných situácií a môžu vám pomôcť prediskutovať problém s ostatnými členmi rodiny.
Veci na zapamätanie
- Aby sa choroba rozvinula, musí človek zdediť dve kópie zmeneného génu, jednu od každého rodiča (pravdepodobnosť 25 %). Ak osoba zdedí iba jednu kópiu, je nositeľom (50% šanca). Výber je určený náhodne. Odhad pravdepodobnosti je rovnaký pre každé nové tehotenstvo a je rovnaký pre chlapcov aj dievčatá.
- Zmenený gén nie je možné opraviť – zostáva zmenený po celý život.
- Zmenený gén nie je nákazlivý, jeho nosičom môže byť napríklad darca krvi.
- Ľudia sa často cítia vinní za to, že majú v rodine dedičnú chorobu. Je dôležité si uvedomiť, že to nie je nikoho chyba ani výsledok konania niekoho iného
Je známych viac ako 1600 takýchto ochorení. Pretože expresia recesívnej alely v prítomnosti normálnej alely nie je možná, pacienti sú vždy homozygotní pre recesívnu alelu. Ak je choroba určená expresiou dvoch rôznych génov, ktoré určujú rovnakú vlastnosť, pacient môže byť diheterozygotný pre dve recesívne alely. Smrteľné recesívne gény sa v prirodzených populáciách vyskytujú len zriedka.
1. Autozomálne recesívne ochorenia sú najčastejšie spôsobené defektmi enzýmov, menej často defektmi štruktúrnych proteínov. Preto mnohé vrodené chyby metabolizmu spadajú do tejto skupiny chorôb.
2. Tieto ochorenia postihujú mužov a ženy rovnako často. Výnimkou sú autozomálne chyby, ktorých dedičnosť závisí od pohlavia.
3. Recesívne gény sa vyznačujú úplnou penetráciou a vysokou expresivitou. Fenotypový polymorfizmus je menej výrazný ako pri autozomálne dominantnej dedičnosti.
4. Dôsledkom môže byť prejav autozomálne recesívneho ochorenia u dieťaťa zdravých rodičov novoobjavená mutácia recesívnej alely. Potvrdiť to môže len molekulárne genetická štúdia chromozómov rodičov. Ak takéto testovanie nie je dostupné, berú sa do úvahy obaja rodičia heterozygoti .
5. Ochorenie spôsobené recesívnym genetickým defektom sa nemusí prejaviť vo všetkých generáciách jednej rodiny (rodičia a deti probanda sú často zdraví). Pravdepodobnosť autozomálne recesívneho ochorenia u dieťaťa je:
A. 100 %, ak sú obaja rodičia homozygotní pre recesívny gén;
b. 50 %, ak je jeden rodič homozygotný a druhý je heterozygotný pre recesívny gén;
V. 25 %, ak sú obaja rodičia heterozygotní pre recesívny gén.
G. Opakované riziko chorého dieťaťa u heterozygotných rodičov je tiež 25%. Približne dve tretiny zdravých detí takýchto rodičov sú nosičmi recesívnej alely. Pravdepodobnosť, že obaja rodičia budú mať rovnakú recesívnu alelu, sa zvyšuje so sobášom medzi príbuznými (najmä v príbuzenských manželstvách). U manželských párov, v ktorých je jeden rodič s neznámym genotypom zdravý a druhý heterozygot, je riziko chorého dieťaťa nízke. Riziko sa však výrazne zvyšuje, ak je manželstvo blízko príbuzné alebo ak je mutantný recesívny gén v populácii vysoko prevládajúci (napríklad v prípade cystickej fibrózy alebo fenylketonúrie).
6. Väčšina endokrinných ochorení spojených s nedostatkom hormónov, vrodenými poruchami metabolizmu proteínov a syntézy glykogénu, ako aj lyzozomálnych ochorení sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Dedičné poruchy biosyntézy hormónov štítnej žľazy a rôzne formy kongenitálnej adrenálnej hyperplázie sú príklady autozomálne recesívnych ochorení, pri ktorých sekundárne (v dôsledku narušenia mechanizmov negatívnej spätnej väzby) vzniká hyperplázia žliaz s vnútornou sekréciou. Úspešnosť liečby autozomálne recesívnych ochorení závisí od presnosti diagnózy. Pre mnohé ochorenia tejto skupiny boli vyvinuté molekulárne genetické testy na heterozygotnosť (prenášanie mutantných génov) a prenatálne diagnostické metódy.
G. Choroby spojené s pohlavímvo veľkej väčšine prípadov sú spôsobené mutáciami génov na chromozóme X, keďže chromozóm Y nesie malý počet génov. Niektoré poruchy sexuálnej diferenciácie sú spojené s chromozómom Y. Lokalizované na Yp1a gén SRY kódovanie faktor vývoja semenníkov. Tento gén bol klonovaný; obsahuje 900 nukleotidov a je vysoko konzervovaný medzi rôznymi cicavcami. Mutácie génu SRY menia genetické pohlavie a narúšajú tvorbu gonadálneho pohlavia. Bolo popísaných viac ako 370 chorôb spojených (alebo podozrivých, že sú spojené) s chromozómom X. Závažnosť ochorenia závisí od pohlavia. Úplné formy ochorenia sa vyskytujú prevažne u mužov, pretože sú hemizygotní pre gény lokalizované na X chromozóme. Ak mutácia ovplyvňuje X-viazaný recesívny gén (ochorenie XR), potom sú heterozygotné ženy zdravé, ale sú nositeľkami génu (a homozygoti sú vo väčšine prípadov smrteľní). Ak mutácia ovplyvňuje dominantný gén viazaný na X (choroba XD), potom sa u heterozygotných žien choroba prejavuje v miernej forme (a homozygoti sú smrteľní). Najdôležitejšou vlastnosťou chorôb spojených s chromozómom X je nemožnosť ich prenosu z otca na syna (keďže syn dedí chromozóm Y a nie chromozóm X otca).
1. Ťažkosti XR ochorenia sa značne líšia: od genetických smrteľných stavov (napríklad mužská neplodnosť pri Lesch-Nyhanovom syndróme) až po relatívne mierne poruchy (napríklad niektoré formy alopécie u mužov). Genetické ochorenia v jednej tretine prípadov vznikajú v dôsledku novej mutácie, čo komplikuje medicínske genetické poradenstvo ženám, ktoré nemajú zjavné prípady ochorenia v rodinnej anamnéze. Ochorenie XR môže byť spôsobené recesívnym génom, ktorý je smrteľný v homozygotnom alebo hemizygotnom stave. Ak lokalizácia takéhoto génu na X chromozóme nie je presne dokázaná (cytogenetickými, biochemickými alebo molekulárno-biologickými metódami), tak XR ochorenie nemožno odlíšiť od autozomálne dominantného ochorenia, ktorého dedičnosť závisí od pohlavia. Napríklad, feminizácia semenníkov Považuje sa za XR ochorenie, ale jeho spojenie s X chromozómom nebolo potvrdené.
V potomstve heterozygotnej ženy (nositeľka defektu na rtg snímke) a zdravého muža je 50 % dcér nositeľmi a 50 % synov je chorých. U ženy s normálnym genotypom a plodného muža s ochorením XR sú všetky dcéry prenášačky a všetci synovia sú zdraví. Príklady endokrinné RTG ochorenia: X-viazaná adrenoleukodystrofia (peroxizomálna porucha charakterizovaná mimoriadnou rozmanitosťou klinických foriem), vrodený idiopatický hypopituitarizmus, zriedkavé formy nefrogénneho diabetes insipidus, zriedkavé formy izolovaného idiopatického hypoparatyreoidizmu, vrodená hypoplázia nadobličiek.
2. XD chorobysú menej časté ako XR ochorenia a často vedú k smrti hemizygotných plodov mužského pohlavia. Predpokladá sa, že ochorenia, pri ktorých je zvýšená frekvencia samovoľných potratov a znížená pôrodnosť chlapcov (napríklad Franceschetti-Jadassohnov syndróm a fokálna mezoektodermálna dysplázia), sú spôsobené XD defektmi. Homozygotná žena s neletálnym defektom XD odovzdáva alelu XD všetkým svojim deťom; heterozygotná žena prenáša alelu na polovicu detí oboch pohlaví; hemizygotný samec odovzdáva alelu všetkým dcéram, ale nie synom. Preto v rodinách s neletálnymi chybami XD Prevládajú choré ženy. Príklady endokrinné ochorenia XD: nefrogénny diabetes insipidus, niektoré varianty pseudohypoparatyreózy.
3. Pri niektorých ochoreniach viazaných na X, liečebných metód a prenatálnej diagnostiky, ako aj testov na heterozygotnosť (prenášanie mutantných génov). Ak nie je možné presne určiť genetický defekt (napríklad kvôli nedostatku potrebných molekulárnych sond), potom sa prenatálna diagnostika obmedzuje na určenie pohlavia nenarodeného dieťaťa. Ak je to chlapec a rodičia sú vystavení riziku XR ochorenia, potom sú na to upozornení pravdepodobnosť narodenia chorý chlapec rovných 50 %. Rodina sa musí rozhodnúť, či tehotenstvo ukončí alebo bude pokračovať.
V klasických prípadoch autozomálne recesívna dedičnosť genotyp rodičov pacientov má formu Aa x Aa (kde a je recesívny mutantný gén A je dominantný normálny gén).
Tento typ dedičstvo charakteristické pre Friedreichovu chorobu, hepatolentikulárnu degeneráciu, spinálnu amyotrofiu Werdniga-Hoffmanna a Kugelberga-Welandera, ataxiu-telangiektáziu a množstvo iných monogénnych ochorení nervového systému.
Pri vedení genealog analýza V rodinách s podozrením na autozomálne recesívny vzor dedičnosti treba vziať do úvahy jednu dôležitú okolnosť. Ako je uvedené vyššie, v súlade s Mendelovými zákonmi by mal byť podiel súrodencov postihnutých autozomálne recesívnym ochorením asi 1/4 z celkového počtu detí v generácii. Keďže modernú rodinnú štruktúru charakterizuje relatívne malý počet detí (1-3 deti), vo väčšine prípadov sa autozomálne recesívne ochorenia prejavujú vo forme jednotlivých (snoradických) prípadov a dedično-familiárna povaha ochorenia je nie vždy zrejmé. V takejto situácii absencia rodinnej anamnézy nevylučuje otázku genetickej podstaty ochorenia a nevylučuje 25% riziko jeho opätovného výskytu, keď sa tomuto rodičovskému páru narodia ďalšie deti.
Ďalší zdroj chyby pri posudzovaní tohto typu dedičnosti je znázornené na obr. 10 na príklade veľkej rodiny s autozomálnou recesívnou svalovou dystrofiou, ktorú sme skúmali na jednom z horských izolátov severného Kaukazu. V tejto vysoko inbrednej rodine sa ochorenie pozoruje u 12 príbuzných z 3 rôznych generácií, čo je na prvý pohľad v rozpore s modelom autozomálne recesívnej dedičnosti. ()Avšak v žiadnom prípade v tomto rodokmeni nedochádza k priamemu prenosu choroby z rodičov na deti a v rámci každého špecifického rodičovského páru sa povaha segregácie riadi všetkými vzormi charakteristickými pre autozomálne recesívnu patológiu. Samotný fakt prítomnosti ochorenia vo viacerých generáciách rozsiahleho rodokmeňa teda nevylučuje autozomálne recesívny typ dedičnosti a kľúčovým znakom je tu manifestácia symptómov u časti potomstva (-25 %) s. klinicky zdravých rodičov, ktorí sú povinnými heterozygotnými nosičmi mutácie.
Pravidlo o neprítomnosť priamy prenos autozomálne recesívneho ochorenia na ďalšiu generáciu má zriedkavé výnimky: je to možné v situácii, keď sa pacient ožení buď s iným pacientom s rovnakým ochorením (typ manželstva aa x aa), alebo s heterozygotným nosičom mutácie v rovnaký gén (aa x aA). V prvom prípade všetky deti zdedia 2 kópie mutantného génu a budú choré, v druhom prípade ochorie polovica detí.
Príklad je uvedený na kreslenie(je zobrazený rodokmeň nami pozorovanej rodiny, zaťaženej Friedreichovou chorobou).
V tejto rodine vstúpil chorý otec (III-1). príbuzenský manželstvo s druhým bratrancom, ktorý je heterozygotným nosičom mutantného chromozómu zdedeného od spoločného predka (nosič mutácie je potvrdený testom DNA). Následkom toho sa ochorenie prejavilo u otca a 3 jeho detí, t.j. v 2 po sebe nasledujúcich generáciách. Tento špeciálny model prenosu autozomálne recesívneho ochorenia sa nazýva pseudodominantný. Na rozdiel od skutočného autozomálne dominantného typu prenosu ochorenia, pri pseudodominantnej dedičnosti sa ochorenie zvyčajne zaznamenáva len v 2 generáciách a neovplyvňuje sériu po sebe nasledujúcich generácií a bočné vetvy rodokmeňa. Ďalším znakom pseudodominantnej dedičnosti je, že sa najčastejšie vyskytuje v prípadoch príbuzenských manželstiev, pretože v zodpovedajúcich rodinách je frekvencia prenosu mutantného recesívneho génu medzi príbuznými oveľa vyššia ako u bežnej populácie. Napokon, pri pseudodominantnej dedičnosti je počet postihnutých súrodencov v každej generácii vyšší ako zvyčajný údaj pre autozomálne recesívnu dedičnosť 25 %.